Wegovy (principio attivo semaglutide) è un analogo del peptide-1 simil-glucagone (GLP-1), un ormone incretinico secreto naturalmente dalle cellule L dell’intestino tenue e del colon in risposta all’ingestione di cibo.
La semaglutide presenta un’omologia di sequenza del 94% con il GLP-1 nativo umano, ma include modifiche strutturali specifiche: la sostituzione dell’amminoacido in posizione 8 (acido alfa-amminoisobutirrico) e l’aggiunta di una catena laterale di acido di-carbossilico $\text{C}_{18}$ con spaziatore idrofilo. Queste alterazioni impediscono la rapida degradazione da parte dell’enzima DPP-4 (Dipeptidil Peptidasi-4) e favoriscono un legame reversibile con l’albumina plasmatica, estendendo l’emivita a circa 1 settimana (rispetto ai 2 minuti del GLP-1 naturale).
Meccanismo d’Azione nei Diversi Distretti
Il farmaco si lega selettivamente ai recettori del GLP-1 (GLP-1R), modulando diversi assi fisiologici:
1. Sistema Nervoso Centrale: Regolazione di Fame e Sazietà
- Ipotalamo (Nucleo Arcuato): Stimola i neuroni anoressizzanti POMC/CART (pro-opiomelanocortina/trascritto regolato da cocaina e amfetamina), che inducono senso di sazietà, e inibisce contestualmente i neuroni oressizzanti NPY/AgRP (neuropeptide Y/peptide correlato all’agouti), che stimolano l’appetito.
- Sistema Mesolimbico di Ricompensa: Attenua i circuiti dopaminergici legati al cibo, riducendo l’alimentazione edonica (food craving, desideri compulsivi verso alimenti ipercalorici e ricchi di grassi o zuccheri).
2. Tratto Gastrointestinale: Motilità e Svuotamento
- Rallentamento dello svuotamento gastrico: Riduce la motilità antrale e il tono gastrico prossimale, prolungando il transito del cibo dallo stomaco al duodeno. Questo invia segnali prolungati di distensione gastrica e pienezza al cervello tramite il nervo vago.
3. Pancreas e Fegato: Omeostasi Glicemica e Metabolica
- Secrezione insulinica glucosio-dipendente: Stimola le cellule $\beta$ pancreatiche a rilasciare insulina solo in presenza di iperglicemia (azzerando di fatto il rischio di ipoglicemie nei non diabetici).
- Soppressione del glucagone: Inibisce la secrezione inappropriata di glucagone da parte delle cellule $\alpha$ pancreatiche, riducendo la gluconeogenesi e la glicogenolisi epatica.
Quadro Riassuntivo delle Azioni Fisiologiche
| Distretto / Target | Meccanismo Molecolare | Effetto Clinico Primario |
| Ipotalamo & Mesolimbico | Attivazione recettori GLP-1 centrali | Aumento sazietà, riduzione fame e craving |
| Stomaco | Inibizione motilità gastrica antrale | Pienezza prolungata post-prandiale |
| Cellule $\beta$ Pancreatiche | Aumento cAMP intracellulare glucosio-dipendente | Ottimizzazione della secrezione di insulina |
| Cellule $\alpha$ Pancreatiche | Blocco rilascio glucagone in iperglicemia | Ridotta produzione di glucosio epatico |
| Tessuto Adiposo & Vasi | Riduzione citochine infiammatorie e lipotossicità | Miglioramento profilo lipidico e cardiovascolare |